JAK和STAT

Janus激酶(JAK)/信号转导和转录激活剂(STAT)途径是细胞因子受体信号传导的核心,细胞因子受体是一个由30多种跨膜蛋白组成的超家族,可识别特定细胞因子,在血液形成和免疫应答中起关键作用。典型的JAK/STAT信号开始于细胞因子及其相应的跨膜受体的关联。活化的JAK然后磷酸化潜伏的STAT单体,导致二聚、核易位和DNA结合。在哺乳动物中,有四个JAK(JAK1、JAK2、JAK3、TYK2)和七个STAT(STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b、STAT6)。


JAK是受体亚基的组成部分,很少释放或交换到细胞质中,因此主要位于质膜。STAT具有七个保守的特征:N端结构域(NT)、螺旋线圈结构域(CC)、中心DNA结合结构域(DBD)、连接区、SH2结构域(后跟一个保守的酪氨酸残基)和C端反式激活结构域(TAD)。STAT蛋白的JAK磷酸化随后导致二聚体复合物的空间重组,并转移到细胞核。一旦进入细胞核,STAT二聚体通过NT:NT相互作用稳定,并与启动子区域内的串联序列元件协同结合,以激活特定基因亚群的转录。


JAK/STAT通路的异常激活已在多种疾病中被报道,包括炎性疾病、血液系统恶性肿瘤和实体瘤。最近,人类骨髓增生性肿瘤被发现与JAK2(JAK2 V617F)中独特的获得性体细胞突变、罕见的外显子12 JAK2突变或组成性激活野生型JAK2的血小板生成素受体突变有关。因此,一些药物公司已开始开发抑制JAK酪氨酸激酶功能的疗法。目前,一些JAK靶向药物已在临床上用于治疗包括类风湿关节炎和骨髓增生性疾病。

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